Một nghiên cứu mới của các nhà khoa học tại Đại học Penn State đã làm sáng tỏ cách một loại enzyme giúp điều tiết quá trình lão hóa và các quá trình chuyển hóa khác tiếp xúc với vật liệu di truyền của chúng ta để thay đổi biểu hiện gen trong tế bào. Enzyme này thuộc nhóm sirtuin, một loại enzyme có vai trò quan trọng trong lão hóa, sửa chữa tổn thương DNA và ức chế khối u trong nhiều bệnh ác tính. Nghiên cứu này đã được công bố trên tạp chí Science Advances vào ngày 14 tháng 4 năm 2021.
SIRT6 là một loại enzyme có khả năng loại bỏ các nhóm acetyl từ các protein histone trong nucleosome, làm giảm biểu hiện gen và bảo vệ DNA khỏi tổn thương.
SIRT6 có liên quan đến nhiều quá trình sinh lý trong tế bào, đặc biệt là quá trình lão hóa và chuyển hóa.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật cryo-electron microscopy (cryo-EM) để xác định cấu trúc của SIRT6 gắn với nucleosome ở độ phân giải cao¹.
Họ đã phát hiện ra rằng SIRT6 có thể gắn với nucleosome theo hai cách khác nhau, tạo thành một phức hợp 2:1 hoặc 1:1. Phức hợp 2:1 có khả năng loại bỏ các nhóm acetyl hiệu quả hơn phức hợp 1:1.
Họ cũng đã làm rõ cách SIRT6 nhận biết và gắn với các thành phần khác nhau của nucleosome, bao gồm DNA, protein histone và điểm liên kết.
Những phát hiện này có thể giúp giải thích một số tính chất đặc biệt của SIRT6, chẳng hạn như khả năng nhận biết tổn thương DNA và khả năng điều chỉnh biểu hiện gen ở các vị trí xa xôi trên DNA.
Cách sirtuin tương tác với nucleosome
Nucleosome là một phức hợp của DNA và các protein histone được đóng gói chặt chẽ trong nhân tế bào. Nucleosome có thể được coi như những hạt cơ bản của vật liệu di truyền, vì chúng giúp DNA có thể được gấp gọn lại để vừa với không gian nhỏ trong nhân tế bào. Ngoài ra, nucleosome còn có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh biểu hiện gen, bằng cách thay đổi độ dày đặc và cấu trúc của DNA.
Sirtuin là một loại enzyme phụ thuộc vào NAD+, một loại coenzyme liên quan đến nhiều quá trình chuyển hóa trong tế bào. Sirtuin có khả năng loại bỏ các nhóm acetyl hoặc các nhóm béo khác từ các protein mục tiêu, làm thay đổi tính chất và chức năng của chúng. Một số loại sirtuin, như SIRT6, có thể loại bỏ các nhóm acetyl từ các protein histone trong nucleosome, làm giảm biểu hiện gen.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng sirtuin có thể tương tác với các đoạn ngắn của protein histone ở phần đuôi, nơi có chứa các nhóm acetyl. Tuy nhiên, cách sirtuin tương tác với toàn bộ nucleosome vẫn chưa được biết rõ. Để giải quyết vấn đề này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật cryo-electron microscopy (cryo-EM) để tạo ra hình ảnh chi tiết của enzyme SIRT6 gắn với nucleosome
Phát hiện mới về SIRT6 và nucleosome
Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng SIRT6 có thể gắn với nucleosome theo hai cách khác nhau, tạo thành một phức hợp 2:1 hoặc 1:1. Trong phức hợp 2:1, hai phân tử SIRT6 gắn với một nucleosome ở hai vị trí khác nhau. Một phân tử SIRT6 gắn với phần histone H3K9ac, nơi có chứa nhóm acetyl cần được loại bỏ. Phân tử SIRT6 kia gắn với phần histone H3K56ac, một vị trí khác có chứa nhóm acetyl. Tuy nhiên, phân tử SIRT6 này không loại bỏ nhóm acetyl ở đây, mà chỉ giữ cho nucleosome ổn định.
Trong phức hợp 1:1, chỉ có một phân tử SIRT6 gắn với nucleosome ở phần histone H3K9ac. Nhóm nghiên cứu đã so sánh sự khác biệt giữa hai loại phức hợp này và phát hiện ra rằng phức hợp 2:1 có khả năng loại bỏ nhóm acetyl nhanh hơn và hiệu quả hơn so với phức hợp 1:1. Điều này cho thấy rằng sự tương tác đa diện giữa SIRT6 và nucleosome có thể kích hoạt hoạt tính enzyme của SIRT6.
Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng đã làm rõ cách SIRT6 nhận biết và gắn với nucleosome. Họ đã phát hiện ra rằng cả hai phân tử SIRT6 đều liên kết với phần gọi là điểm liên kết trên nucleosome, một khu vực có tính điện âm cao do các amino axit axit tạo thành. Điểm liên kết này là một điểm neo quan trọng cho nhiều protein khác tương tác với nucleosome. Ngoài ra, họ cũng thấy rằng phần đuôi không có cấu trúc của SIRT6 góp phần vào việc gắn với nucleosome thông qua việc nhận biết DNA trong nucleosome. Phần đuôi này chứa một số lượng lớn các amino axit lizin và arginin có tính điện dương, có thể tương tác với DNA có tính điện âm.
Những phát hiện này có thể giúp giải thích một số tính chất đặc biệt của SIRT6, chẳng hạn như khả năng nhận biết tổn thương DNA và khả năng điều chỉnh biểu hiện gen ở các vị trí xa xôi trên DNA. Những thông tin này có thể hỗ trợ cho việc phát triển các loại thuốc mới nhắm vào sirtuin để điều trị các bệnh liên quan đến lão hóa và chuyển hóa.
Kết luận
SIRT6 là một loại enzyme có nhiều chức năng trong việc duy trì sự cân bằng của các quá trình sinh lý trong tế bào, đặc biệt là quá trình lão hóa và chuyển hóa. SIRT6 có thể loại bỏ các nhóm acetyl từ các protein histone trong nucleosome, làm giảm biểu hiện gen và bảo vệ DNA khỏi tổn thương. Nghiên cứu mới nhất của nhóm nghiên cứu tại Đại học Penn State đã làm sáng tỏ cách SIRT6 tương tác với nucleosome bằng cách sử dụng kỹ thuật cryo-EM. Họ đã phát hiện ra rằng SIRT6 có thể gắn với nucleosome theo hai cách khác nhau, tạo thành một phức hợp 2:1 hoặc 1:1. Phức hợp 2:1 có khả năng loại bỏ nhóm acetyl hiệu quả hơn phức hợp 1:1. Họ cũng đã làm rõ cách SIRT6 nhận biết và gắn với các thành phần khác nhau của nucleosome, bao gồm DNA, protein histone và điểm liên kết. Những phát hiện này có thể giúp giải thích một số tính chất đặc biệt của SIRT6, chẳng hạn như khả năng nhận biết tổn thương DNA và khả năng điều chỉnh biểu hiện gen ở các vị trí xa xôi trên DNA. Những thông tin này có thể hỗ trợ cho việc phát triển các loại thuốc mới nhắm vào sirtuin để điều trị các bệnh liên quan đến lão hóa và chuyển hóa.
